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科学家在实验室培育迷你大脑 寻找致命神经疾病的潜在治疗途径

2022-01-05 21:23:49

剑桥大学的研究人员开发了“迷你大脑”,使他们能够研究导致瘫痪和痴呆症的致命且无法治愈的神经系统疾病——并且近一年来第一次能够培养这些大脑。

肌萎缩侧索硬化症是一种常见的运动神经元疾病,通常与额颞叶痴呆 (ALS/FTD) 重叠,可影响年轻人,主要发生在 40-45 岁之后。这些情况会导致肌肉无力的破坏性症状,并伴随记忆、行为和个性的变化。能够培养大脑的小器官样模型(类器官)使研究人员能够了解在 ALS/FTD 最早阶段发生的情况,早在症状开始出现之前,并筛选潜在的药物。

一般来说,类器官,通常被称为“微型器官”,正越来越多地用于模拟人类生物学和疾病。仅在剑桥大学,研究人员就使用它们来修复受损的肝脏、研究肺部的 SARS-CoV-2 感染、模拟怀孕的早期阶段以及许多其他研究领域。

通常,研究人员从患者的皮肤中取出细胞并将细胞重新编程回它们的干细胞阶段——这是一个非常早期的发育阶段,在这个阶段它们有可能发育成大多数类型的细胞。然后可以将它们作为模拟器官特定元素的 3D 簇在培养物中生长。由于许多疾病部分是由我们的DNA缺陷引起的,这项技术使研究人员能够了解细胞变化(通常与这些基因突变相关)如何导致疾病。

剑桥大学 John van Geest 脑修复中心的科学家使用源自 ALS/FTD 患者的干细胞来培育大脑类器官。这些在胚胎和胎儿发育里程碑、3D 结构、细胞类型多样性和细胞间相互作用方面类似于人类大脑皮层的一部分。

尽管这不是科学家第一次从神经退行性疾病患者身上培育出微型大脑,但大多数努力只能在相对较短的时间内培育它们,代表了有限范围的痴呆症相关疾病。在 2021 年 10 月 21 日发表在《自然神经科学》杂志上的研究结果中,剑桥团队报告说,这些模型从含有 ALS/FTD 中最常见基因突变的干细胞中培养 240 天,这在以前是不可能的——并且在未发表的工作中,该团队已经成长他们 340 天。

领导剑桥临床神经科学系研究的资深作者安德拉斯·拉卡托斯 (András Lakatos) 博士说:“神经退行性疾病是非常复杂的疾病,会影响许多不同的细胞类型,以及随着疾病的进展这些细胞在不同时间如何相互作用。

“为了接近捕捉这种复杂性,我们需要更长寿的模型并复制那些通常会发生干扰的人类脑细胞群的组成,这就是我们的方法所提供的。我们不仅可以看到疾病早期可能发生的事情——早在患者出现任何症状之前——而且我们还可以开始看到每个细胞中的干扰如何随时间变化。”

虽然类器官通常以细胞球的形式生长,但第一作者 Kornélia Szebényi 博士在 Lakatos 博士的实验室中生成了患者细胞来源的类器官切片培养物。这项技术确保模型中的大多数细胞都能获得维持生命所需的营养。

Szebényi 博士说:“当细胞聚集在更大的球体中时,那些处于核心的细胞可能无法获得足够的营养,这可以解释为什么以前尝试从患者细胞中长期培养类器官的尝试一直很困难。”

使用这种方法,Szebényi 博士及其同事在很早的阶段就观察到类器官细胞中发生的变化,包括细胞应激、DNA 损伤以及 DNA 转录为蛋白质的方式发生的变化。这些变化影响了那些神经细胞和其他被称为星形胶质细胞的脑细胞,它们协调肌肉运动和心理能力。

“虽然这些最初的干扰很微妙,但我们对 ALS/FTD 人体模型发生的早期变化感到惊讶,”Lakatos 博士补充道。“这项研究和其他最近的研究表明,我们一出生,这种损害就可能开始累积。我们需要更多的研究来了解事实是否如此,或者这个过程是否是由培养皿中的人工条件在类器官中提出的。”

除了有助于了解疾病发展外,类器官还可以成为筛选潜在药物的有力工具,以了解哪些药物可以预防或减缓疾病进展。这是类器官的一个重要优势,因为动物模型通常不会表现出典型的与疾病相关的变化,并且为这项研究对人脑进行采样是不可行的。

该团队表明,一种名为 GSK2606414 的药物可有效缓解 ALS/FTD 中常见的细胞问题,包括有毒蛋白质的积累、细胞压力和神经细胞的丧失,从而阻断导致疾病的途径之一。更适合作为药物并被批准用于人类使用的类似药物现在正在神经退行性疾病的临床试验中进行测试。

剑桥大学英国痴呆症研究所的 Gabriel Balmus 博士是合作的资深作者,他说:“通过对导致神经细胞 DNA 损伤的一些机制进行建模,并展示这些机制如何导致各种细胞功能障碍,我们可以还能够确定进一步的潜在药物靶点。”

Lakatos 博士补充说:“我们目前没有治疗 ALS/FTD 的非常有效的选择,虽然在我们发现之后还有很多工作要做,但它至少提供了希望,它可以及时预防或减缓病程下降。

“未来也有可能从患者身上提取皮肤细胞,对它们进行重新编程以培养他们的‘迷你大脑’,并测试哪种独特的药物组合最适合他们的疾病。”

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